Itrakonazol
![]() | |
---|---|
Nama sistematis (IUPAC) | |
(±)-1-[(RS)-sek-butil]-4-[p-[4-[p-[[(2R,4S)-rel-2-(2,4-diklorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-Δ2-1,2,4-triazolin-5-ona | |
Data klinis | |
Nama dagang | Sporanox, Sporaz, Orungal, dll |
AHFS/Drugs.com | monograph |
MedlinePlus | a692049 |
Data lisensi | US Daily Med:pranala |
Kat. kehamilan | B3(AU) |
Status hukum | Harus dengan resep dokter (S4) (AU) ℞-only (CA) POM (UK) ℞-only (US) |
Rute | Oral, larutan), supositoria vaginal, infus |
Data farmakokinetik | |
Bioavailabilitas | ~55%, maksimal jika dikonsumsi bersamaan dengan makanan lengkap |
Ikatan protein | 99.8% |
Metabolisme | Secara luas di Hati (CYP3A4) |
Waktu paruh | 21 jam |
Ekskresi | Ginjal (35%), feses (54%)[1] |
Pengenal | |
Nomor CAS | 84625-61-6 ![]() |
Kode ATC | J02AC02 |
PubChem | CID 55283 |
DrugBank | DB01167 |
ChemSpider | 49927 ![]() |
UNII | 304NUG5GF4 ![]() |
KEGG | D00350 ![]() |
ChEBI | CHEBI:6076 ![]() |
ChEMBL | CHEMBL22587 ![]() |
Sinonim | ITZ |
Data kimia | |
Rumus | C35H38Cl2N8O4 |
SMILES | eMolecules & PubChem |
| |
Data fisik | |
Titik lebur | 165 [2] °C (Kesalahan ekspresi: Karakter tanda baca "" tidak dikenal. °F) |
Kelarutan dalam air | 7.8 ± 0.4 × 10−6 mol/L (pH 1.6)[2] mg/mL (20 °C) |
Itrakonazol (terkadang disingkat ITZ) adalah obat antijamur yang digunakan untuk mengobati sejumlah infeksi jamur termasuk aspergilosis, blastomikosis, koksidioidomikosis, histoplasmosis, dan parakoksidioidomikosis. Obat ini dapat diberikan secara oral atau infus.[3]
Efek samping yang umum termasuk mual, diare, mulas, ruam, dan sakit kepala. Efek samping yang parah mungkin termasuk masalah hati, gagal jantung, sindrom Stevens-Johnson dan reaksi alergi termasuk anafilaksis.[3] Tidak jelas apakah penggunaan selama kehamilan atau menyusui aman.[4] Obat ini termasuk dalam kelompok obat triazol. Obat ini menghentikan pertumbuhan jamur dengan mempengaruhi membran sel atau mempengaruhi metabolisme mereka.[3]
Itrakonazol dipatenkan pada tahun 1978 dan disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 1992.[3][5] Obat ini ada dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.[6]
Penelitian terbaru menunjukkan itrakonazol juga dapat digunakan dalam pengobatan kanker dengan menghambat "jalur landak susu"[7] dengan cara yang mirip dengan sonidegib.
Sejarah
Itrakonazol disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 1992.[8] Obat ini ditetapkan sebagai orphan drug oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) dan Badan Pengawas Obat Eropa (EMA).
Kegunaan dalam Medis
Efek Samping
Itrakonazol adalah obat yang relatif dapat ditoleransi dengan baik (walaupun tidak dapat ditoleransi dengan baik seperti flukonazol atau vorikonazol) dan kisaran efek samping yang ditimbulkannya mirip dengan antijamur azola lainnya:
- peningkatan kadar alanin aminotransferase ditemukan pada 4% orang yang memakai itrakonazol
- "risiko kecil namun nyata" terjadinya gagal jantung kongestif[9]
- gagal hati, terkadang berakibat fatal
Siklodekstrin yang digunakan untuk membuat sediaan sirup itrakonazol dapat menyebabkan diare. Efek samping yang mungkin mengindikasikan masalah yang lebih besar meliputi:[butuh rujukan]
- mual
- muntah
- mulas
- kelelahan
- Anoreksia
- kulit kuning (penyakit kuning)
- mata kuning
- gatal
- urin berwarna gelap
- feses pucat
- sakit kepala
Interaksi
Obat-obatan berikut tidak boleh dikonsumsi bersamaan dengan itrakonazol karena dapat menyebabkan interaksi:[10]
- amiodaron[11]
- kisaprida
- dofetilid
- nisoldipin
- alkohol
- pimozid
- kuinidin
- lurasidon
- lovastatin atau simvastatin
- midazolam atau triazolam
- obat-obat ergot seperti dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, dan metilergometrin
Farmakologi
Farmakodinamik
Mekanisme kerja itrakonazol sama dengan antijamur azola lainnya yakni menghambat sintesis ergosterol yang dimediasi jamur, melalui penghambatan lanosterol 14α-demetilase. Karena kemampuannya menghambat sitokrom P450 3A4 CC-3, kehati-hatian harus digunakan ketika mempertimbangkan interaksi dengan obat lain.[12]
Itrakonazol secara farmakologi berbeda dari agen antijamur azola lainnya karena merupakan satu-satunya inhibitor di kelas ini yang telah terbukti menghambat "jalur sinyal landak susu"[13][14] dan angiogenesis.[15][16] Aktivitas berbeda ini tidak berhubungan dengan penghambatan sitokrom P450 lanosterol 14 alfa-demetilase dan target molekuler pasti yang bertanggung jawab masih belum teridentifikasi. Secara fungsional, aktivitas antiangiogenik itrakonazol telah terbukti terkait dengan penghambatan glikosilasi, fosforilasi VEGFR2,[16] penyelundupan,[17] dan jalur biosintesis kolesterol.[15] Bukti menunjukkan bahwa faktor penentu struktural penghambatan "sinyal landak susu" oleh itrakonazol sangat berbeda dengan faktor yang terkait dengan aktivitas antiangiogenik.[18]
Farmakokinetik
Itrakonazol, seperti siklosporin, kuinidin, dan klaritromisin, dapat menghambat P-glikoprotein, menyebabkan interaksi obat dengan mengurangi eliminasi dan meningkatkan penyerapan obat kation organik. Pada sediaan itrakonazol konvensional, kadar serum dapat sangat bervariasi antar pasien, seringkali mengakibatkan konsentrasi serum lebih rendah dari indeks terapeutik.[19] Oleh karena itu, secara konvensional disarankan agar pasien mengonsumsi itrakonazol setelah makan berlemak, bukan sebelum makan.[20][21]
Produk (Lozanoc) yang dilisensikan melalui prosedur desentralisasi Uni Eropa[22] telah meningkatkan bioavailabilitas, menurunkan sensitivitas terhadap konsumsi makanan secara bersamaan, dan karenanya menurunkan variabilitas kadar serum.
Kimia
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/8/86/Itraconazole_chiral_carbons.svg/300px-Itraconazole_chiral_carbons.svg.png)
Molekul itrakonazol memiliki tiga karbon kiral. Dua pusat kiral pada cincin dioksolana terikat satu sama lain, dan substituen cincin triazolometilen dan ariloksimetilen dioksolana selalu saling cis. Formulasi klinisnya adalah campuran 1:1:1:1 dari empat stereoisomer (dua pasangan enansiomer).[23][24]
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/d/dc/Itraconazole_enantiomers.svg/300px-Itraconazole_enantiomers.svg.png)
Referensi
- ^ "Sporanox (itraconazole) Capsules. Full Prescribing Information" (PDF). Janssen Pharmaceuticals, Inc. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 17 May 2018. Diakses tanggal 28 August 2016.
- ^ a b Vasilev NA, Surov AO, Voronin AP, Drozd KV, Perlovich GL (April 2021). "Novel cocrystals of itraconazole: Insights from phase diagrams, formation thermodynamics and solubility". International Journal of Pharmaceutics. 599: 120441. doi:10.1016/j.ijpharm.2021.120441. PMID 33675927 Periksa nilai
|pmid=
(bantuan). - ^ a b c d "Itraconazole". The American Society of Health-System Pharmacists. Diakses tanggal 8 December 2017.
- ^ Kesalahan pengutipan: Tag
<ref>
tidak sah; tidak ditemukan teks untuk ref bernamaDrugs.com pregnancy
- ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). Analogue-based Drug Discovery (dalam bahasa Inggris). John Wiley & Sons. hlm. 503. ISBN 9783527607495.
- ^ World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771
. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ Li K, Fang D, Xiong Z, Luo R (2019). "Inhibition of the hedgehog pathway for the treatment of cancer using Itraconazole". OncoTargets and Therapy. 12: 6875–6886. doi:10.2147/OTT.S223119
. PMC 6711563
. PMID 31692536.
- ^ "Itraconazole: FDA-Approved Drugs". U.S. Food and Drug Administration (FDA). Diakses tanggal 15 May 2020.
- ^ "The Safety of Sporanox Capsules and Lamisil Tablets for the Treatment of Onychomycosis". FDA Public Health Advisory. 9 May 2001. Diarsipkan dari versi asli tanggal 28 May 2009. Diakses tanggal 10 August 2006.
- ^ "Sporanox (Itraconazole) Capsules". Safety Labeling Changes Approved By FDA Center for Drug Evaluation and Research. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Diarsipkan dari versi asli tanggal 26 October 2016. Diakses tanggal 16 December 2019.
- ^ Tsimogianni AM, Andrianakis I, Betrosian A, Douzinas E (July 2011). "Cardiac arrest provoked by itraconazole and amiodarone interaction: a case report". Journal of Medical Case Reports. 5: 333. doi:10.1186/1752-1947-5-333
. PMC 3161953
. PMID 21801420.
- ^ Trevor AJ, Katzung BG, Kruidering-Hall M (2015). Katzung & Trevor's Pharmacology: Examination & Board Review (edisi ke-Eleventh). New York: McGraw Hill Medical. hlm. 397. ISBN 978-0-07-182635-8.
- ^ Kim J, Tang JY, Gong R, Kim J, Lee JJ, Clemons KV, Chong CR, Chang KS, Fereshteh M, Gardner D, Reya T, Liu JO, Epstein EH, Stevens DA, Beachy PA (2010). "Itraconazole, a Commonly Used Antifungal that Inhibits Hedgehog Pathway Activity and Cancer Growth". Cancer Cell. 17 (4): 388–99. doi:10.1016/j.ccr.2010.02.027. PMC 4039177
. PMID 20385363.
- ^ Kim J, Aftab BT, Tang JY, Kim D, Lee AH, Rezaee M, Kim J, Chen B, King EM, Borodovsky A, Riggins GJ, Epstein EH, Beachy PA, Rudin CM (2013). "Itraconazole and arsenic trioxide inhibit hedgehog pathway activation and tumor growth associated with acquired resistance to smoothened antagonists". Cancer Cell. 23 (1): 23–34. doi:10.1016/j.ccr.2012.11.017. PMC 3548977
. PMID 23291299.
- ^ a b Chong CR, Xu J, Lu J, Bhat S, Sullivan DJ, Liu JO (2007). "Inhibition of Angiogenesis by the Antifungal Drug Itraconazole". ACS Chemical Biology. 2 (4): 263–70. doi:10.1021/cb600362d. PMID 17432820.
- ^ a b Aftab BT, Dobromilskaya I, Liu JO, Rudin CM (2011). "Itraconazole Inhibits Angiogenesis and Tumor Growth in Non-Small Cell Lung Cancer". Cancer Research. 71 (21): 6764–72. doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-0691. PMC 3206167
. PMID 21896639.
- ^ Xu J, Dang Y, Ren YR, Liu JO (2010). "Cholesterol trafficking is required for mTOR activation in endothelial cells". Proceedings of the National Academy of Sciences. 107 (10): 4764–9. Bibcode:2010PNAS..107.4764X. doi:10.1073/pnas.0910872107
. PMC 2842052
. PMID 20176935.
- ^ Shi W, Nacev BA, Aftab BT, Head S, Rudin CM, Liu JO (2011). "Itraconazole Side Chain Analogues: Structure–Activity Relationship Studies for Inhibition of Endothelial Cell Proliferation, Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 (VEGFR2) Glycosylation, and Hedgehog Signaling". Journal of Medicinal Chemistry. 54 (20): 7363–74. doi:10.1021/jm200944b. PMC 3307530
. PMID 21936514.
- ^ Patterson TF, Peters J, Levine SM, Anzueto A, Bryan CL, Sako EY, Miller OL, Calhoon JH, Rinaldi MG (1996). "Systemic availability of itraconazole in lung transplantation". Antimicrob. Agents Chemother. 40 (9): 2217–20. doi:10.1128/AAC.40.9.2217. PMC 163504
. PMID 8878612.
- ^ Fraga Fuentes MD, García Díaz B, de Juana Velasco P, Bermejo Vicedo MT (1997). "[Influence of foods on the absorption of antimicrobial agents]". Nutr Hosp (dalam bahasa Spanyol). 12 (6): 277–88. PMID 9477653.
- ^ Barone JA, Koh JG, Bierman RH, Colaizzi JL, Swanson KA, Gaffar MC, Moskovitz BL, Mechlinski W, Van de Velde V (1993). "Food interaction and steady-state pharmacokinetics of itraconazole capsules in healthy male volunteers". Antimicrob. Agents Chemother. 37 (4): 778–84. doi:10.1128/aac.37.4.778. PMC 187759
. PMID 8388198.
- ^ "Lozanoc 50 Mg Hard Capsules (Itraconazole)" (PDF). Public Assessment Report Decentralised Procedure. UK Medicines and Health Care Products Regulatory Agency.
- ^ Kunze KL, Nelson WL, Kharasch ED, Thummel KE, Isoherranen N (April 2006). "Stereochemical aspects of itraconazole metabolism in vitro and in vivo". Drug Metabolism and Disposition. 34 (4): 583–590. doi:10.1124/dmd.105.008508. PMID 16415110.
- ^ "Itraconazole on Drugs.com". Drugs.com. Diakses tanggal 28 August 2016.
Pranala Luar
Media tentang Itraconazole di Wikimedia Commons