Lompat ke isi

Proteasom

Dari Wikipedia bahasa Indonesia, ensiklopedia bebas
Revisi sejak 18 Februari 2022 01.42 oleh Helito (bicara | kontrib)

Proteasom adalah kompleks protein yang mendegradasi suatu protein yang tidak dibutuhkan atau rusak dengan cara proteolisis (reaksi kimia yang memutuskan ikatan peptida). Enzim yang membantu reaksi tersebut disebut protease.

Proteasom adalah bagian dari mekanisme utama di dalam sel yang mengatur konsentrasi protein tertentu dan mendegradasi protein yang gagal melipat. Untuk didegradasi, protein akan ditandai oleh protein kecil disebut ubiquitin. Reaksi penandaan tersebut dikatalisis oleh enzim yang disebut ubiquitin ligase. Setelah protein ditandai, hal tersebut memberi sinyal ke ligase lain untuk menempelkan molekul ubiquitin tambahan. Hasilnya yaitu rantai poliubiquitin yang diikat oleh proteasom, yang memungkinkannya untuk mendegradasi protein yang ditandai. Proses degradasi menghasilkan peptida dengan panjang sekitar tujuh hingga delapan asam amino, yang kemudian dapat didegradasi lebih lanjut menjadi rangkaian asam amino yang lebih pendek dan digunakan dalam mensintesis protein baru.[1]

Proteasom ditemukan pada semua eukariota dan arkea, dan pada beberapa bakteri. Pada eukariota, proteasom terletak baik di dalam nukleus maupun di dalam sitoplasma.[2]

Secara struktur, proteasom adalah kompleks silindris yang mengandung "inti" dari empat cincin bertumpuk yang membentuk pori pusat. Setiap cincin terdiri dari tujuh protein tunggal. Dua cincin bagian dalam terbuat dari tujuh β subunit yang mengandung tiga hingga tujuh situs aktif protease. Situs-situs ini terletak pada permukaan interior cincin, sehingga protein target harus masuk ke pori pusat sebelum terdegradasi. Dua cincin luar masing-masing berisi tujuh α subunit yang berfungsi untuk mempertahankan "gerbang" melalui protein-protein yang memasuki tabung. Subunit ini dikendalikan dengan mengikat struktur "tutup" atau partikel pengatur yang mengenali tag poliubiquitin yang melekat pada substrat protein dan memulai proses degradasi. Sistem keseluruhan ubiquitinasi dan degradasi proteasomal dikenal sebagai sistem ubiquitin-proteasom.[3]

Jalur degradasi proteasomal sangat penting untuk banyak proses seluler, termasuk siklus sel, regulasi ekspresi gen, dan respons terhadap stres oksidatif. Pentingnya degradasi proteolitik di dalam sel dan peran ubiquitin dalam jalur proteolitik diakui dalam Penghargaan Nobel Kimia 2004 kepada Aaron Ciechanover, Avram Hershko, dan Irwin Rose.[4]

Penemuan

Struktur dan organisasi

Partikel inti 20S

Partikel pengatur 19S

Perubahan konformasi dari 19S

Regulasi 20S oleh 19S

Partikel pengatur lainnya

Perakitan

Proses degradasi protein

Ubikitinasi dan penargetan

Pembukaan dan translokasi

Proteolisis

Degradasi tidak tergantung ubiquitin

Evolusi

Peran pada proses seluler

Kontrol siklus sel

Respons pada stres seluler

Peran pada sistem imun

Inhibitor proteasom

Inhibitor proteasome memiliki aktivitas anti-tumor yang efektif dalam kultur sel yaitu menginduksi apoptosis dengan mengganggu degradasi yang diatur dari protein siklus sel pro-pertumbuhan. Pendekatan selektif menginduksi apoptosis dalam sel tumor telah terbukti efektif dalam model hewan dan percobaan manusia.

Laktasistin, suatu produk alami yang disintesis oleh bakteri Streptomyces, merupakan inhibitor proteasom non-peptida pertama yang ditemukan[5] dan digunakan secara luas sebagai bahan penelitian dalam biokimia dan biologi sel. Laktasistin secara kovalen memodifikasi treonin terminal amino dari subunit katalitik dari proteasom, khususnya subunit 5 yang bertanggung jawab atas aktivitas mirip kimotripsin proteasom. Penemuan ini membantu menetapkan proteasom sebagai kelas protease baru yang mekanistik: protease treonin terminal amino.

Bortezomib (Boronated MG132), sebuah molekul yang dipasarkan sebagai Velcade, adalah inhibitor proteasom pertama yang dalam penggunaan klinis sebagai agen kemoterapi. Bortezomib digunakan dalam pengobatan multiple myeloma.[6] Khususnya, multiple myeloma telah diamati menghasilkan peningkatan kadar peptida turunan proteasom dalam serum darah yang menurun ke tingkat normal sebagai respons terhadap kemoterapi yang berhasil.[7] Penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa bortezomib mungkin juga memiliki efek klinis yang signifikan pada kanker pankreas.[8][9] Penelitian pra-klinis dan klinis awal telah dimulai untuk menguji efektivitas bortezomib dalam mengobati kanker terkait sel B lainnya,[10] khususnya beberapa jenis limfoma non-Hodgkin.[11] Hasil klinis juga tampaknya membenarkan penggunaan inhibitor proteasom yang dikombinasikan dengan kemoterapi, untuk leukemia limfoblastik akut sel B.[12] Inhibitor proteasom dapat membunuh beberapa jenis sel leukemia yang resisten terhadap glukokortikoid.[13]

Ritonavir dikembangkan sebagai inhibitor protease dan digunakan untuk menargetkan infeksi HIV. Namun, telah terbukti menghambat proteasom serta protease bebas; secara spesifik, aktivitas proteasome yang mirip kimotripsin dihambat oleh ritonavir, sedangkan aktivitas mirip tripsin agak meningkat.[14] Studi pada model hewan menunjukkan bahwa ritonavir mungkin memiliki efek penghambatan pada pertumbuhan sel glioma.[15]

Inhibitor proteasom juga menjanjikan dalam mengobati penyakit autoimun pada model hewan. Misalnya, penelitian pada tikus yang membawa cangkok kulit manusia menemukan pengurangan ukuran lesi dari psoriasis setelah pengobatan dengan inhibitor proteasom.[16] Inhibitor juga menunjukkan efek positif pada model asma tikus.[17]

Signifikansi klinis

Referensi

  1. ^ Molecular cell biology. Harvey F. Lodish, Arnold Berk, Chris Kaiser, Monty Krieger, Matthew P. Scott, Anthony Bretscher (edisi ke-6th ed). New York: W.H. Freeman. 2008. ISBN 0-7167-4366-3. OCLC 83758878. 
  2. ^ Peters, J. M.; Franke, W. W.; Kleinschmidt, J. A. (1994-03-11). "Distinct 19 S and 20 S subcomplexes of the 26 S proteasome and their distribution in the nucleus and the cytoplasm". The Journal of Biological Chemistry. 269 (10): 7709–7718. ISSN 0021-9258. PMID 8125997. 
  3. ^ Nassif, Nicholas D.; Cambray, Samantha E.; Kraut, Daniel A. (2014-05). "Slipping up: partial substrate degradation by ATP-dependent proteases". IUBMB life. 66 (5): 309–317. doi:10.1002/iub.1271. ISSN 1521-6551. PMID 24823973. 
  4. ^ "The Nobel Prize in Chemistry 2004". NobelPrize.org (dalam bahasa Inggris). Diakses tanggal 2022-02-18. 
  5. ^ Fenteany, G.; Standaert, R. F.; Lane, W. S.; Choi, S.; Corey, E. J.; Schreiber, S. L. (1995-05-05). "Inhibition of proteasome activities and subunit-specific amino-terminal threonine modification by lactacystin". Science (New York, N.Y.). 268 (5211): 726–731. doi:10.1126/science.7732382. ISSN 0036-8075. PMID 7732382. 
  6. ^ Fisher, Richard I.; Bernstein, Steven H.; Kahl, Brad S.; Djulbegovic, Benjamin; Robertson, Michael J.; de Vos, Sven; Epner, Elliot; Krishnan, Amrita; Leonard, John P. (2006-10-20). "Multicenter phase II study of bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma". Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. 24 (30): 4867–4874. doi:10.1200/JCO.2006.07.9665. ISSN 1527-7755. PMID 17001068. 
  7. ^ Jakob, Christian; Egerer, Karl; Liebisch, Peter; Türkmen, Seval; Zavrski, Ivana; Kuckelkorn, Ulrike; Heider, Ulrike; Kaiser, Martin; Fleissner, Claudia (2007-03-01). "Circulating proteasome levels are an independent prognostic factor for survival in multiple myeloma". Blood. 109 (5): 2100–2105. doi:10.1182/blood-2006-04-016360. ISSN 0006-4971. PMID 17095627. 
  8. ^ Shah, S. A.; Potter, M. W.; McDade, T. P.; Ricciardi, R.; Perugini, R. A.; Elliott, P. J.; Adams, J.; Callery, M. P. (2001 Apr 2-27). "26S proteasome inhibition induces apoptosis and limits growth of human pancreatic cancer". Journal of Cellular Biochemistry. 82 (1): 110–122. doi:10.1002/jcb.1150. ISSN 0730-2312. PMID 11400168. 
  9. ^ Nawrocki, Steffan T.; Sweeney-Gotsch, Bridget; Takamori, Ryan; McConkey, David J. (2004-01). "The proteasome inhibitor bortezomib enhances the activity of docetaxel in orthotopic human pancreatic tumor xenografts". Molecular Cancer Therapeutics. 3 (1): 59–70. ISSN 1535-7163. PMID 14749476. 
  10. ^ Schenkein, David (2002-06). "Proteasome inhibitors in the treatment of B-cell malignancies". Clinical Lymphoma. 3 (1): 49–55. doi:10.3816/clm.2002.n.011. ISSN 1526-9655. PMID 12141956. 
  11. ^ O'Connor, Owen A.; Wright, John; Moskowitz, Craig; Muzzy, Jamie; MacGregor-Cortelli, Barbara; Stubblefield, Michael; Straus, David; Portlock, Carol; Hamlin, Paul (2005-02-01). "Phase II clinical experience with the novel proteasome inhibitor bortezomib in patients with indolent non-Hodgkin's lymphoma and mantle cell lymphoma". Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. 23 (4): 676–684. doi:10.1200/JCO.2005.02.050. ISSN 0732-183X. PMID 15613699. 
  12. ^ Messinger, Yoav H.; Gaynon, Paul S.; Sposto, Richard; van der Giessen, Jeannette; Eckroth, Elena; Malvar, Jemily; Bostrom, Bruce C.; Therapeutic Advances in Childhood Leukemia & Lymphoma (TACL) Consortium (2012-07-12). "Bortezomib with chemotherapy is highly active in advanced B-precursor acute lymphoblastic leukemia: Therapeutic Advances in Childhood Leukemia & Lymphoma (TACL) Study". Blood. 120 (2): 285–290. doi:10.1182/blood-2012-04-418640. ISSN 1528-0020. PMID 22653976. 
  13. ^ Lambrou, George I.; Papadimitriou, Lina; Chrousos, George P.; Vlahopoulos, Spiros A. (2012-04). "Glucocorticoid and proteasome inhibitor impact on the leukemic lymphoblast: Multiple, diverse signals converging on a few key downstream regulators". Molecular and Cellular Endocrinology (dalam bahasa Inggris). 351 (2): 142–151. doi:10.1016/j.mce.2012.01.003. 
  14. ^ Schmidtke, G.; Holzhütter, H. G.; Bogyo, M.; Kairies, N.; Groll, M.; de Giuli, R.; Emch, S.; Groettrup, M. (1999-12-10). "How an inhibitor of the HIV-I protease modulates proteasome activity". The Journal of Biological Chemistry. 274 (50): 35734–35740. doi:10.1074/jbc.274.50.35734. ISSN 0021-9258. PMID 10585454. 
  15. ^ Laurent, Nathalie; de Boüard, Sophie; Guillamo, Jean-Sébastien; Christov, Christo; Zini, Roland; Jouault, Hélène; Andre, Patrice; Lotteau, Vincent; Peschanski, Marc (2004-02). "Effects of the proteasome inhibitor ritonavir on glioma growth in vitro and in vivo". Molecular Cancer Therapeutics. 3 (2): 129–136. ISSN 1535-7163. PMID 14985453. 
  16. ^ Zollner, Thomas M.; Podda, Maurizio; Pien, Christine; Elliott, Peter J.; Kaufmann, Roland; Boehncke, Wolf-Henning (2002-03). "Proteasome inhibition reduces superantigen-mediated T cell activation and the severity of psoriasis in a SCID-hu model". The Journal of Clinical Investigation. 109 (5): 671–679. doi:10.1172/JCI12736. ISSN 0021-9738. PMC 150886 alt=Dapat diakses gratis. PMID 11877475. 
  17. ^ Elliott, P. J.; Pien, C. S.; McCormack, T. A.; Chapman, I. D.; Adams, J. (1999-08). "Proteasome inhibition: A novel mechanism to combat asthma". The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 104 (2 Pt 1): 294–300. doi:10.1016/s0091-6749(99)70369-6. ISSN 0091-6749. PMID 10452747. 
Diperoleh dari "https://wiki-indonesia.club/w/index.php?title=Proteasom&oldid=20663501"