Antibiotik golongan tetrasiklin

Dari Wikipedia bahasa Indonesia, ensiklopedia bebas

Antibiotik golongan tetrasiklin merupakan sekelompok senyawa antibiotik spektrum luas yang memiliki struktur dasar yang sama dan diisolasi langsung dari beberapa spesies bakteri Streptomyces atau diproduksi secara semi-sintetis dari senyawa yang diisolasi tersebut.[1] Molekul tetrasiklin terdiri dari inti tetrasiklik yang menyatu secara linier (cincin yang diberi nama A, B, C, dan D) yang di dalamnya terdapat berbagai gugus fungsi.[2] Tetrasiklin diberi nama berdasarkan derivasi empat cincin hidrokarbonnya ("tetra-") ("-sikl-") ("-in"). Mereka didefinisikan sebagai subkelas poliketida, memiliki kerangka oktahidrotetrasena-2-karboksamida dan dikenal sebagai turunan dari karboksamida naftasen polisiklik.[3] Meskipun semua tetrasiklin memiliki struktur yang sama, mereka berbeda satu sama lain dengan adanya gugus kloro, metil, dan hidroksil. Modifikasi ini tidak mengubah aktivitas antibakterinya secara luas, namun mempengaruhi sifat farmakologis seperti waktu paruh dan pengikatan protein dalam serum darah.[1]

Rumus kerangka tetrasiklin dengan atom dan empat cincin diberi nomor dan label.

Tetrasiklin ditemukan pada tahun 1940-an dan menunjukkan aktivitas melawan berbagai mikroorganisme termasuk bakteri gram-positif dan gram-negatif, Chlamydiota, Mycoplasmatota, rickettsia, dan parasit protozoa.[2] Tetrasiklin sendiri ditemukan lebih lambat dari klortetrasiklin dan oksitetrasiklin tetapi masih dianggap sebagai senyawa induk untuk tujuan tata nama.[4] Tetrasiklin adalah salah satu kelas antibiotik termurah yang tersedia dan telah digunakan secara luas dalam profilaksis dan pengobatan infeksi pada manusia dan hewan, serta pada tingkat subterapeutik dalam pakan ternak sebagai pemacu pertumbuhan.[2]

Tetrasiklin merupakan penghambat pertumbuhan (bakteriostatik) dan bukan pembunuh agen infeksi (bakterisida) dan hanya efektif melawan perkembangbiakan mikroorganisme.[1] Mereka bertindak pendek dan berdifusi secara pasif melalui saluran porin di membran bakteri. Mereka menghambat sintesis protein dengan mengikat secara reversibel ke subunit ribosom 30S bakteri dan mencegah aminoasil-tRNA berikatan dengan situs A di ribosom. Mereka juga mengikat subunit ribosom 50S bakteri sampai batas tertentu dan dapat mengubah membran sitoplasma yang menyebabkan komponen intraseluler bocor dari sel bakteri.

Semua tetrasiklin memiliki spektrum antibakteri yang sama, meskipun terdapat perbedaan dalam sensitivitas spesies terhadap jenis tetrasiklin. Tetrasiklin menghambat sintesis protein pada sel bakteri dan manusia. Bakteri memiliki sistem yang memungkinkan tetrasiklin diangkut ke dalam sel, sedangkan sel manusia tidak. Oleh karena itu, sel manusia terhindar dari efek tetrasiklin pada sintesis protein.[1]

Tetrasiklin tetap mempunyai peran penting dalam kedokteran, meskipun kegunaannya telah berkurang seiring dengan timbulnya resistansi antibiotik. Tetrasiklin tetap menjadi pengobatan pilihan untuk beberapa indikasi tertentu.[2] Karena tidak semua tetrasiklin yang diberikan secara oral diserap dari saluran pencernaan, populasi bakteri di usus dapat menjadi resisten terhadap tetrasiklin, sehingga mengakibatkan pertumbuhan organisme resisten yang berlebihan. Meluasnya penggunaan tetrasiklin diperkirakan berkontribusi pada peningkatan jumlah organisme yang resisten terhadap tetrasiklin, sehingga menyebabkan infeksi tertentu lebih tahan terhadap pengobatan.[1] Resistensi tetrasiklin sering kali disebabkan oleh perolehan gen baru, yang mengkode penghabisan tetrasiklin yang bergantung pada energi atau protein yang melindungi ribosom bakteri dari aksi tetrasiklin. Selain itu, sejumlah bakteri memperoleh resistensi terhadap tetrasiklin melalui mutasi.[2][5]

Sejarah

Sejarah tetrasiklin melibatkan kontribusi kolektif dari ribuan peneliti, ilmuwan, dokter, dan eksekutif bisnis yang berdedikasi. Tetrasiklin ditemukan pada tahun 1940an, pertama kali dilaporkan dalam literatur ilmiah pada tahun 1948, dan menunjukkan aktivitas melawan berbagai mikroorganisme. Anggota pertama dari kelompok tetrasiklin yang dijelaskan adalah klortetrasiklin dan oksitetrasiklin.[2][6] Klortetrasiklin pertama kali ditemukan sebagai barang biasa pada tahun 1945 dan pertama kali didukung pada tahun 1948[7] oleh Benjamin Minge Duggar, seorang profesor botani emeritus berusia 73 tahun yang bekerja di American Cyanamid – Lederle Laboratories, di bawah kepemimpinan Yellapragada Subbarow . Duggar mendapatkan zat tersebut dari sampel tanah Missouri yang mengandung bakteri penghuni tanah berwarna emas mirip jamur bernama Streptomyces aureofaciens.[8] Sekitar waktu yang sama ketika Lederle menemukan aureomisin, Pfizer menjelajahi dunia untuk mencari antibiotik baru. Sampel tanah dikumpulkan dari hutan, gurun, puncak gunung, dan lautan. Namun akhirnya oksitetrasiklin diisolasi pada tahun 1949 oleh Alexander Finlay dari sampel tanah yang dikumpulkan di lahan sebuah pabrik di Terre Haute, Indiana.[9] Itu berasal dari bakteri tanah serupa bernama Streptomyces rimosus.[10] Sejak awal, teramisin adalah molekul yang diselimuti kontroversi. Itu adalah subjek kampanye pemasaran massal pertama yang dilakukan oleh perusahaan farmasi modern. Pfizer mengiklankan obat tersebut secara besar-besaran di jurnal medis, dan pada akhirnya menghabiskan biaya pemasaran dua kali lebih besar dibandingkan untuk menemukan dan mengembangkan teramisin. Namun hal tersebut mengubah Pfizer yang saat itu merupakan perusahaan kecil menjadi raksasa farmasi.[9] Kelompok Pfizer yang dipimpin oleh Francis A. Hochstein, bekerja sama dengan Robert Burns Woodward menentukan struktur oksitetrasiklin, sehingga Lloyd H. Conover berhasil memproduksi tetrasiklin itu sendiri sebagai produk sintetis.[11] Pada tahun 1955, Conover menemukan bahwa hidrogenolisis aureomisin menghasilkan produk deskloro yang sama aktifnya dengan produk aslinya. Hal ini membuktikan untuk pertama kalinya bahwa antibiotik yang dimodifikasi secara kimia dapat memiliki aktivitas biologis. Dalam beberapa tahun, sejumlah tetrasiklin semisintetik telah memasuki pasar, dan kini sebagian besar penemuan antibiotik berasal dari turunan aktif baru dari senyawa lama.[9] Tetrasiklin lain diidentifikasi kemudian, baik sebagai molekul alami, misalnya tetrasiklin dari S. aureofaciens, S. rimosus, dan S. viridofaciens dan dimetil-klortetrasiklin dari S. aureofaciens, atau sebagai produk pendekatan semisintetik misalnya metasiklin, doksisiklin, dan minosiklin.[2][7]

Penelitian yang dilakukan oleh antropolog George J. Armelagos dan timnya di Universitas Emory menunjukkan bahwa orang-orang Nubia kuno dari periode pasca-Meroitik (sekitar tahun 350 M) memiliki endapan tetrasiklin di tulang mereka, yang dapat dideteksi melalui analisis penampang melintang melalui sinar ultraviolet – endapan tersebut berpendar, sama seperti yang modern. Armelagos berpendapat bahwa hal ini disebabkan oleh konsumsi bir kuno lokal (sangat mirip dengan bir Mesir[12]), yang terbuat dari biji-bijian yang disimpan dan terkontaminasi.[13]

Perkembangan

Tetrasiklin terkenal karena aktivitas antibakteri spektrum luasnya dan dikomersialkan dengan keberhasilan klinis yang dimulai pada akhir tahun 1940an hingga awal tahun 1950an. Analog semisintetik generasi kedua dan senyawa generasi ketiga yang lebih baru menunjukkan evolusi berkelanjutan dari platform tetrasiklin menuju turunan dengan peningkatan potensi serta kemanjuran melawan bakteri resisten tetrasiklin, dengan sifat farmakokinetik dan kimia yang lebih baik.[6] Tak lama setelah diperkenalkannya terapi tetrasiklin, patogen bakteri resisten tetrasiklin pertama diidentifikasi. Sejak itu, bakteri patogen yang resisten terhadap tetrasiklin terus diidentifikasi, sehingga membatasi efektivitas tetrasiklin dalam pengobatan penyakit akibat bakteri.[14]

Gliksilsiklin dan fluorosiklin adalah kelas antibiotik baru yang berasal dari tetrasiklin.[15][16][14] Analog tetrasiklin ini dirancang khusus untuk mengatasi dua mekanisme umum resistensi tetrasiklin, yaitu resistensi yang dimediasi oleh pompa penghabisan yang didapat dan/atau perlindungan ribosom. Pada tahun 2005, tigesiklin, anggota pertama dari subkelompok baru tetrasiklin bernama glisilsiklin, diperkenalkan untuk mengobati infeksi yang resisten terhadap antimikroba lain.[17] Meskipun secara struktural terkait dengan minosiklin, perubahan pada molekul mengakibatkan perluasan spektrum aktivitas dan penurunan kerentanan terhadap pengembangan resistensi bila dibandingkan dengan antibiotik tetrasiklin lainnya. Seperti minosiklin, tigesiklin berikatan dengan ribosom 30S bakteri, menghalangi masuknya RNA transfer. Hal ini pada akhirnya mencegah sintesis protein dan dengan demikian menghambat pertumbuhan bakteri. Namun penambahan gugus N,N,-dimetilglisilamido pada posisi 9 molekul minosiklin meningkatkan afinitas tigesiklin terhadap target ribosom hingga 5 kali lipat jika dibandingkan dengan minosiklin atau tetrasiklin. Hal ini memungkinkan perluasan spektrum aktivitas dan penurunan kerentanan terhadap berkembangnya resistensi.[14] Meskipun tigesiklin adalah tetrasiklin pertama yang disetujui dalam lebih dari 20 tahun, versi tetrasiklin lain yang lebih baru saat ini sedang dalam uji klinis pada manusia.[18]

Kegunaan dalam Medis

Tetrasiklin umumnya digunakan dalam pengobatan infeksi saluran kemih, saluran pernafasan, dan usus; serta digunakan dalam pengobatan infeksi klamidia, terutama pada pasien yang alergi terhadap β-laktam dan makrolida; namun, penggunaannya untuk indikasi ini kurang populer dibandingkan sebelumnya karena meluasnya perkembangan resistensi pada organisme penyebab.[19][20] Tetrasiklin banyak digunakan dalam pengobatan jerawat dan rosasea yang cukup parah (tetrasiklin, oksitetrasiklin, doksisiklin, atau minosiklin).[21] Bakteri anaerob tidak rentan terhadap tetrasiklin seperti bakteri aerob.[22] Doksisiklin juga digunakan sebagai pengobatan profilaksis untuk infeksi Bacillus anthracis (antraks) dan efektif melawan Yersinia pestis, agen infeksi penyakit pes bubo. Ini juga digunakan untuk pengobatan dan profilaksis malaria, serta mengobati filariasis (penyakit kaki gajah).[23] Tetrasiklin tetap menjadi pengobatan pilihan untuk infeksi yang disebabkan oleh bakteri chlamidia (trakoma, psitakosis, salpingitis, uretritis, dan infeksi L. venereum), Rickettsia (tifus, demam berbintik Pegunungan Rocky), bruselosis, dan infeksi spirochetal (penyakit Lyme/borreliosis dan sifilis). Mereka juga digunakan dalam kedokteran hewan.[2] Obat-obatan ini mungkin berperan dalam mengurangi durasi dan tingkat keparahan kolera, meskipun resistensi obat meningkat[24] dan pengaruhnya terhadap kematian secara keseluruhan masih dipertanyakan.[25]

Efek Samping

Mekanisme Kerja

Hubungan Struktur-aktivitas

Mekanisme Resistansi

Pemberian

Daftar Anggota

Antibiotik (INN) Sumber[6] Waktu paruh[26] Catatan
Tetrasiklin Terjadi secara alami 6–8 jam (pendek)
Klortetrasiklin 6–8 jam (pendek)
Oksitetrasiklin 6–8 jam (pendek)
Demeklosiklin 12 jam (menengah)
Limesiklin Semi sintetis 6–8 jam (pendek)
Meklosiklin 6–8 jam (pendek) (tidak lagi dipasarkan)
Metasiklin 12 jam (menengah)
Minosiklin 16+ jam (panjang)
Rolitetrasiklin 6–8 jam (pendek)
Doksisiklin 16+ jam (panjang)
Tigesiklin Glisesiklin 16+ jam (panjang)
Eravasiklin Lebih baru 16+ jam (panjang) (sebelumnya dikenal sebagai TP-434) mendapat persetujuan FDA pada 27 Agustus 2018, untuk pengobatan infeksi intra-abdomen yang rumit.[27]
Saresiklin 16+ jam (panjang) (sebelumnya dikenal sebagai WC 3035) menerima persetujuan FDA pada tanggal 1 Oktober 2018, untuk pengobatan acne vulgaris sedang hingga parah.[28] Saresiklin adalah antibiotik spektrum sempit.[29][30]
Omadasiklin 16+ jam (panjang) (dahulu bernama PTK-0796[31]) menerima persetujuan FDA pada 2 Oktober 2018, untuk pengobatan pneumonia yang didapat dari komunitas[32] dan infeksi kulit dan struktur kulit akut.[33]

Penggunaan sebagai Pereaksi dalam Penelitian

Anggota kelas antibiotik tetrasiklin sering digunakan sebagai pereaksi kimia penelitian dalam eksperimen penelitian biomedis in vitro dan in vivo yang melibatkan bakteri serta dalam eksperimen pada sel eukariotik dan organisme dengan sistem ekspresi protein yang dapat diinduksi menggunakan aktivasi transkripsional yang dikontrol tetrasiklin.[34] Mekanisme kerja efek antibakteri tetrasiklin bergantung pada gangguan translasi protein pada bakteri, sehingga merusak kemampuan mikroba untuk tumbuh dan memperbaiki; namun translasi protein juga terganggu pada mitokondria eukariotik yang menyebabkan efek yang dapat mengacaukan hasil eksperimen.[35][36] Antibiotik golongan ini dapat digunakan sebagai biomarker buatan pada satwa liar untuk memeriksa apakah hewan liar mengonsumsi umpan yang mengandung vaksin atau obat. Karena bersifat fluoresen dan berikatan dengan kalsium, lampu UV dapat digunakan untuk memeriksa apakah ada pada gigi yang dicabut dari hewan. Misalnya, alat ini digunakan untuk memeriksa penggunaan umpan vaksin rabies oral oleh rakun di Amerika Serikat. Namun, ini merupakan prosedur invasif bagi hewan dan memerlukan banyak tenaga kerja bagi peneliti. Oleh karena itu, pewarna lain seperti rodamin B yang dapat dideteksi pada rambut dan kumis lebih disukai.[37]

Referensi

  1. ^ a b c d e "Tetracycline". Encyclopedia Britannica. Diakses tanggal 1 October 2018. 
  2. ^ a b c d e f g h Chopra I, Roberts M (June 2001). "Tetracycline antibiotics: mode of action, applications, molecular biology, and epidemiology of bacterial resistance". Microbiology and Molecular Biology Reviews. 65 (2): 232–60 ; second page, table of contents. doi:10.1128/MMBR.65.2.232-260.2001. PMC 99026 alt=Dapat diakses gratis. PMID 11381101. 
  3. ^ "Tetracyclines". IUPAC Compendium of Chemical Terminology. IUPAC Compendium of Chemical Terminology. International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC). 2009. doi:10.1351/goldbook.T06287. ISBN 978-0-9678550-9-7. 
  4. ^ Blackwood RK, English AR (1970). "Structure–Activity Relationships in the Tetracycline Series". Advances in Applied Microbiology. 13: 237–266. doi:10.1016/S0065-2164(08)70405-2. ISBN 9780120026135. 
  5. ^ Kesalahan pengutipan: Tag <ref> tidak sah; tidak ditemukan teks untuk ref bernama Markley-Tetracycline-Inactivating Enzymes
  6. ^ a b c Nelson ML, Levy SB (December 2011). "The history of the tetracyclines". Annals of the New York Academy of Sciences. 1241 (1): 17–32. Bibcode:2011NYASA1241...17N. doi:10.1111/j.1749-6632.2011.06354.x. PMID 22191524. 
  7. ^ a b Essays, UK (November 2013). "Tetracycline: History, Properties and Uses". Nottingham, UK: UKEssays.com. Diakses tanggal 2 October 2018. 
  8. ^ "The Pharmaceutical Century". 
  9. ^ a b c Lin DW. "The teteracyclines" (PDF). Baran Lab. Baran labs. Diakses tanggal 3 October 2018. 
  10. ^ Finlay AC, Hobby GL (January 1950). "Terramycin, a new antibiotic". Science. 111 (2874): 85. Bibcode:1950Sci...111...85F. doi:10.1126/science.111.2874.85. PMID 15400447. 
  11. ^ "Lemelson-MIT Program". Diarsipkan dari versi asli tanggal 18 March 2003. Diakses tanggal 13 March 2017. 
  12. ^ Samuel D (1996). "Archaeology of ancient Egypt beer" (PDF). Journal of the American Society of Brewing Chemists. 54 (1): 3–12. doi:10.1094/ASBCJ-54-0003. 
  13. ^ Bassett EJ, Keith MS, Armelagos GJ, Martin DL, Villanueva AR (September 1980). "Tetracycline-labeled human bone from ancient Sudanese Nubia (A.D. 350)" (PDF). Science. 209 (4464): 1532–4. Bibcode:1980Sci...209.1532B. doi:10.1126/science.7001623. PMID 7001623. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 2016-03-04. Diakses tanggal 2014-06-19. 
  14. ^ a b c Roberts MC (February 2003). "Tetracycline therapy: update". Clinical Infectious Diseases. 36 (4): 462–7. doi:10.1086/367622 alt=Dapat diakses gratis. PMID 12567304. 
  15. ^ Zhanel GG, Cheung D, Adam H, Zelenitsky S, Golden A, Schweizer F, et al. (April 2016). "Review of Eravacycline, a Novel Fluorocycline Antibacterial Agent". Drugs. 76 (5): 567–88. doi:10.1007/s40265-016-0545-8. PMID 26863149. 
  16. ^ Solomkin J, Evans D, Slepavicius A, Lee P, Marsh A, Tsai L, et al. (March 2017). "Assessing the Efficacy and Safety of Eravacycline vs Ertapenem in Complicated Intra-abdominal Infections in the Investigating Gram-Negative Infections Treated With Eravacycline (IGNITE 1) Trial: A Randomized Clinical Trial". JAMA Surgery. 152 (3): 224–232. doi:10.1001/jamasurg.2016.4237. PMID 27851857. 
  17. ^ Olson MW, Ruzin A, Feyfant E, Rush TS, O'Connell J, Bradford PA (June 2006). "Functional, biophysical, and structural bases for antibacterial activity of tigecycline". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 50 (6): 2156–66. doi:10.1128/AAC.01499-05. PMC 1479133 alt=Dapat diakses gratis. PMID 16723578. 
  18. ^ "How Paratek hopes to succeed in antibiotics despite Tetraphase's fail". Bizjournals.com. Diakses tanggal 2017-03-13. 
  19. ^ Sloan B, Scheinfeld N (September 2008). "The use and safety of doxycycline hyclate and other second-generation tetracyclines". Expert Opinion on Drug Safety. 7 (5): 571–7. doi:10.1517/14740338.7.5.571. PMID 18759709. 
  20. ^ WHO Advisory Group on Integrated Surveillance of Antimicrobial Resistance (2017). Critically important antimicrobials for human medicine : ranking of antimicrobial agents for risk management of antimicrobial resistance due to non-human use (edisi ke-5th revision 2016). [Geneva, Switzerland?]: World Health Organization. ISBN 9789241512220. OCLC 982301334. 
  21. ^ Simonart T, Dramaix M, De Maertelaer V (February 2008). "Efficacy of tetracyclines in the treatment of acne vulgaris: a review". The British Journal of Dermatology. 158 (2): 208–16. doi:10.1111/j.1365-2133.2007.08286.x. PMID 17986300. 
  22. ^ Chow AW, Patten V, Guze LB (January 1975). "Comparative susceptibility of anaerobic bacteria to minocycline, doxycycline, and tetracycline". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 7 (1): 46–9. doi:10.1128/aac.7.1.46. PMC 429070 alt=Dapat diakses gratis. PMID 1137358. 
  23. ^ Taylor, MJ; Makunde, WH; McGarry, HF; Turner, JD; Mand, S; Hoerauf, A (June 2005). "Macrofilaricidal activity after doxycycline treatment of Wuchereria bancrofti: a double-blind, randomised placebo-controlled trial". Lancet. 365 (9477): 2116–21. doi:10.1016/S0140-6736(05)66591-9. PMID 15964448. 
  24. ^ Bhattacharya SK (February 2003). "An evaluation of current cholera treatment". Expert Opinion on Pharmacotherapy. 4 (2): 141–6. doi:10.1517/14656566.4.2.141. PMID 12562304. 
  25. ^ Parsi VK (May 2001). "Cholera". Primary Care Update for Ob/Gyns. 8 (3): 106–109. doi:10.1016/S1068-607X(00)00086-X. PMID 11378428. 
  26. ^ Agwuh KN, MacGowan A (August 2006). "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the tetracyclines including glycylcyclines". The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 58 (2): 256–65. doi:10.1093/jac/dkl224 alt=Dapat diakses gratis. PMID 16816396. 
  27. ^ "Drug Trial Snapshot: Xerava". FDA. Diakses tanggal 2 October 2018. 
  28. ^ "Drug Trial Snapshot: Seysara". FDA. Diakses tanggal 8 February 2019. 
  29. ^ "Sarecycline". PubChem. U.S. National Library of Medicine. Diakses tanggal 2020-06-07. 
  30. ^ Zhanel G, Critchley I, Lin LY, Alvandi N (January 2019). "Microbiological Profile of Sarecycline, a Novel Targeted Spectrum Tetracycline for the Treatment of Acne Vulgaris". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 63 (1). doi:10.1128/AAC.01297-18. PMC 6325184 alt=Dapat diakses gratis. PMID 30397052. 
  31. ^ "Antibiotic Firm Paratek Joins IPO Queue; Aiming for $92M". Diarsipkan dari versi asli tanggal 18 October 2017. Diakses tanggal 13 March 2017. 
  32. ^ "Drug Trial Snapshot: Nuzyra". FDA. Diakses tanggal 8 February 2019. 
  33. ^ "Drug Trial Snapshot: Nuzyra". FDA. Diakses tanggal 8 February 2019. 
  34. ^ Zhu, Z., Zheng, T., Lee, C. G., Homer, R. J., & Elias, J. A. (2002). Tetracycline-controlled transcriptional regulation systems: advances and application in transgenic animal modeling. Seminars in Cell & Developmental Biology, 13(2), 121–128. doi:10.1016/s1084-9521(02)00018-6
  35. ^ Moullan N, Mouchiroud L, Wang X, Ryu D, Williams EG, Mottis A, et al. (March 2015). "Tetracyclines Disturb Mitochondrial Function across Eukaryotic Models: A Call for Caution in Biomedical Research". Cell Reports. 10 (10): 1681–1691. doi:10.1016/j.celrep.2015.02.034. PMC 4565776 alt=Dapat diakses gratis. PMID 25772356. 
  36. ^ Chatzispyrou IA, Held NM, Mouchiroud L, Auwerx J, Houtkooper RH (November 2015). "Tetracycline antibiotics impair mitochondrial function and its experimental use confounds research". Cancer Research. 75 (21): 4446–9. doi:10.1158/0008-5472.CAN-15-1626. PMC 4631686 alt=Dapat diakses gratis. PMID 26475870. 
  37. ^ Fry TL, Dunbar MR (2007). "A Review of Biomarkers Used For Wildlife Damage and Disease Management" (PDF). Proceedings of the 12th Wildlife Damage Management Conference: 217–222. Diakses tanggal 2017-05-03. 

Pranala Luar

Diperoleh dari "https://wiki-indonesia.club/w/index.php?title=Antibiotik_golongan_tetrasiklin&oldid=25642859"