Album kompilasi hit pertama mereka, What Hits!? berisikan materi debut mereka di tahun 1984 hingga Mother's Milk di tahun 1989; sedangkan kumpulan lagu yang satu ini dimulai setelah periode tersebut, termasuk materi album mereka di tahun 1991, Blood Sugar Sex Magik, hingga 2002, By the Way. Selama masa karier tersebut, band ini mendominasi industri musik komersial. Karena itulah kompilasi ini mencakup sebagian besar single hit yang dirilis sejak lagu cover mereka yang sukses, "Higher Ground" milik Stevie Wonder.
"My Friends" adalah satu-satunya lagu dari album tahun 1995, One Hot Minute. Selain itu, video musik "Aeroplane" ditampilkan dalam versi DVD dari kompilasi tersebut.
Lagu hit sepuluh besar mereka, yaitu "Around the World" dari album Californication (1999) tidak masuk dalam kompilasi, meskipun video musiknya ada dalam versi DVD. Di sisi lain, versi DVD tidak memiliki "Breaking the Girl" dan "Parallel Universe", yang videonya memang tidak pernah dirilis.
Dari delapan single nomor satu mereka di AS yang masuk tangga lagu Billboard Modern Rock Tracks, hanya "Can't Stop" dari album By the Way (2002) yang tidak dimasukkan, meskipun video musiknya ada di versi DVD.
Hingga saat ini, Greatest Hits telah melebihi penjualan enam dari sebelas album studio mereka di seluruh dunia, termasuk Mother's Milk dan I'm with You, menjadikannya album Red Hot Chili Peppers dengan penjualan tertinggi kelima.
Pada tahun 2011, Chad Smith membahas sesi rekaman untuk Greatest Hits. Dia mengatakan bahwa mereka merekam 16 lagu dan ingin merilis album baru dari materi tersebut setelah tur singkat. Namun, saat itu John menolak untuk melakukannya karena gaya yang dia mainkan telah berubah dan berkembang sebagaimana pengaruh musiknya. Smith mengatakan ada satu album penuh dari Red Hot Chili Peppers yang mungkin tidak akan pernah didengar oleh siapa pun.[5]
Selain "Fortune Faded" dan "Save the Population", hanya dua lagu studio lainnya dari sesi ini yang telah dirilis secara resmi. "Bicycle Song" dan "Runaway" muncul sebagai lagu bonus di album By the Way edisi deluxe saat dirilis di iTunes tahun 2006. Kedua lagu tersebut kini dapat ditemukan di platform-platform musik digital lainnya. Versi live dari beberapa lagu lainnya juga telah dirilis. "Rolling Sly Stone" dan "Leverage Of Space" dirilis di album Live in Hyde Park pada tahun 2004 dan "Mini-Epic (Kill for Your Country)" dirilis sebagai bajakan "resmi" pada tahun 2015. CD-R in-house studio bocor pada tahun 2014, yang berisi dua lagu instrumental dari sesi ini, yaitu "Starlight" dan "50/Fifty", serta 3 versi berbeda dari "Runaway".[6] Lagu-lagu sisanya tidak diketahui atau belum dikonfirmasi.
Dalam wawancara dengan penggemar di Reddit pada 7 Februari 2014, Chad mengatakan bahwa mereka berharap suatu hari akan merilis satu set boks berisi materi yang belum dirilis dari sesi rekaman ini.[7]
Greatest Hits and Videos adalah digipak yang dirilis dengan lagu-lagu di atas beserta DVD (yang tersedia sebagai Greatest Videos) berisi video-video musik berikut ini:
^"年間 アルバムランキング 2004年度" [Oricon Year-end Albums Chart of 2004] (dalam bahasa Jepang). Oricon. Diarsipkan dari versi asli tanggal July 13, 2019. Diakses tanggal September 6, 2021.